2024年10月，權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Cancer Cell》發(fā)表了一篇題為“Distinct Tumor Architectures and Microenvironments in the Initiation of Breast Cancer Metastasis to the Brain”的研究論文。該研究的核心目標(biāo)是深入探究乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的早期階段特征，特別聚焦于三陰性乳腺癌（TNBC）與HER2陽性乳腺癌（HER2BC）這兩種類型的腦轉(zhuǎn)移特性，以期揭示它們在不同腫瘤結(jié)構(gòu)和微環(huán)境背景下的轉(zhuǎn)移啟動機(jī)制。
（文章標(biāo)題截圖）
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型之一，同時也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，其中腦轉(zhuǎn)移扮演著至關(guān)重要的角色。盡管在乳腺癌的治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步，但腦轉(zhuǎn)移的治療仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)，是當(dāng)前難以攻克的難題之一。以往的研究大多聚焦于乳腺癌細(xì)胞如何適應(yīng)腦部的微環(huán)境以及它們與腦內(nèi)細(xì)胞的相互作用機(jī)制，然而，對于腦轉(zhuǎn)移早期階段的具體過程和機(jī)制，我們的了解仍然相對有限，這限制了我們對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效預(yù)防和治療策略的開發(fā)。
研究設(shè)計
該研究綜合運(yùn)用了小鼠模型與人類組織樣本，對三陰性乳腺癌（TNBC）和HER2陽性乳腺癌（HER2BC）這兩種乳腺癌類型在腦轉(zhuǎn)移的早期階段進(jìn)行了深入的探索。研究團(tuán)隊(duì)細(xì)致觀察了這兩種腫瘤類型在腦部定植過程中的行為，并發(fā)現(xiàn)它們傾向于形成各具特色的腫瘤結(jié)構(gòu)和基質(zhì)界面。為了深入理解這些結(jié)構(gòu)對微環(huán)境的影響，研究采用了先進(jìn)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，這一技術(shù)揭示了這些特定結(jié)構(gòu)如何誘發(fā)不同的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，并進(jìn)一步探究了這些免疫反應(yīng)是如何與腫瘤衍生的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分發(fā)生相互作用的。此外，研究還詳盡描述了具體患者的特征、分組方法以及所采用的研究手段，為后續(xù)的嚴(yán)謹(jǐn)數(shù)據(jù)分析奠定了堅實(shí)的基礎(chǔ)，確保了研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性。
研究結(jié)果
研究結(jié)果顯示，在三陰性乳腺癌（TNBC）模型中，腫瘤傾向于形成與星形膠質(zhì)細(xì)胞和微膠質(zhì)細(xì)胞廣泛接觸的血管周圍鞘狀結(jié)構(gòu)；而在HER2陽性乳腺癌（HER2BC）模型中，腫瘤則更傾向于形成由自身產(chǎn)生的Tenascin C所驅(qū)動的緊湊球狀體，這種結(jié)構(gòu)將基質(zhì)細(xì)胞隔離在外圍區(qū)域。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的深入分析，研究揭示了這些特定的腫瘤結(jié)構(gòu)如何誘導(dǎo)出不同的阿爾茨海默病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM）反應(yīng)，并參與了GAS6受體AXL的激活過程。
尤為關(guān)鍵的是，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞衍生的Tenascin C不僅驅(qū)動了球狀體的殖民性生長，還觸發(fā)了通過I型干擾素反應(yīng)介導(dǎo)的疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。這些重要發(fā)現(xiàn)不僅揭示了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的兩種主要亞型在腦殖民策略上的獨(dú)特性，還深入探討了小膠質(zhì)細(xì)胞在其中的參與作用以及內(nèi)在的驅(qū)動機(jī)制，為理解乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的復(fù)雜性提供了全新的視角。
1、腫瘤結(jié)構(gòu)與微環(huán)境的差異化特征
本研究率先揭示了三陰性乳腺癌（TNBC）與HER2陽性乳腺癌（HER2BC）在腦轉(zhuǎn)移進(jìn)程中展現(xiàn)出截然不同的腫瘤結(jié)構(gòu)和微環(huán)境特征。具體而言，TNBC傾向于形成與血管緊密相連的周圍鞘狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)往往與星形膠質(zhì)細(xì)胞和微膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生混合。相反，HER2BC則傾向于形成緊湊的球狀體，這些球狀體的形成是由自身分泌的Tenascin C（TNC）所驅(qū)動的，并且它們能夠有效地將基質(zhì)細(xì)胞隔離在腫瘤組織的外圍區(qū)域。
在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，TNBC模型（包括MDA231-BrM和E0771-BrM）所形成的腫瘤結(jié)構(gòu)明顯與星形膠質(zhì)細(xì)胞和微膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生廣泛的交互與混合。而HER2BC模型（包括HCC1954-BrM和MMTV-ErbB2-BrM）則在腫瘤組織與周圍血管之間形成了一道明顯的隔離屏障，這一特征限制了腫瘤與血管的直接接觸（見圖1A-C）。
（圖1 血管周圍和球狀腦定殖模式和基質(zhì)界面）
2、微膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的差異性激活
借助單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的深入分析，本研究進(jìn)一步揭示了TNBC與HER2BC這兩種腫瘤結(jié)構(gòu)能夠激活不同類型的小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM）反應(yīng)。在TNBC和HER2BC模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞均展現(xiàn)出了與阿爾茨海默病相關(guān)的DAM（疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞）特征，但兩者在DAM的具體反應(yīng)階段上存在差異。具體而言，與TNBC相關(guān)的DAM反應(yīng)主要表現(xiàn)為炎癥相關(guān)的階段1 DAM特征，這表明在TNBC模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞處于一種早期的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。而相比之下，HER2BC模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞則更傾向于發(fā)展為具有吞噬功能的階段2 DAM，這暗示了在HER2BC腦轉(zhuǎn)移過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了更多的清除和修復(fù)過程（見圖2D-G）。
（圖2 TME細(xì)胞成分）
3、TNC在HER2BC腦轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用
研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，HER2BC細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移過程中展現(xiàn)出更高的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組分表達(dá)水平，特別是Tenascin C（TNC）的表達(dá)顯著增加。為了驗(yàn)證TNC在HER2BC腦轉(zhuǎn)移中的作用，研究團(tuán)隊(duì)通過抑制HER2BC細(xì)胞中TNC的表達(dá)，觀察到腫瘤球狀體的形成受到明顯抑制，同時腦轉(zhuǎn)移的負(fù)擔(dān)也顯著降低（見圖5A-F）。這些結(jié)果有力地證明，TNC不僅是驅(qū)動HER2BC腦轉(zhuǎn)移的內(nèi)在關(guān)鍵因素，而且也是觸發(fā)具有吞噬功能的階段2疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM）反應(yīng)的重要因素。
（圖3 HER2 BC腦轉(zhuǎn)移瘤ECM成分基因表達(dá)增強(qiáng)）
4、GAS6-AXL信號通路的雙重作用
此外，本研究還深入探討了GAS6-AXL信號通路在三陰性乳腺癌（TNBC）和HER2陽性乳腺癌（HER2BC）腦轉(zhuǎn)移過程中所扮演的不同角色。研究結(jié)果顯示，在TNBC中，GAS6-AXL信號通路的激活促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生存與增殖，這表明該通路在TNBC腦轉(zhuǎn)移中起到了正向推動作用。然而，在HER2BC中，增強(qiáng)GAS6-AXL信號卻可能通過激活微膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能來發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用（見圖4A-E）。
（圖4 GAS6-AXL信號在MDA231 TNBC和HCC1954 HER2BC腦轉(zhuǎn)移中的不同作用）
研究小結(jié)
本研究的核心結(jié)論凸顯了腫瘤空間特性在攻克腦轉(zhuǎn)移疾病過程中的關(guān)鍵作用。研究揭示，在三陰性乳腺癌（TNBC）和HER2陽性乳腺癌（HER2BC）的腦轉(zhuǎn)移中，存在兩種截然不同的腫瘤結(jié)構(gòu)模式，這一現(xiàn)象在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图叭祟惻R床樣本中均得到了驗(yàn)證。這些差異性的結(jié)構(gòu)由獨(dú)特的腫瘤-細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）相互作用、自分泌生長調(diào)節(jié)機(jī)制以及反應(yīng)性基質(zhì)細(xì)胞的激活所共同驅(qū)動。
尤為重要的是，本研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤自身產(chǎn)生的Tenascin C不僅作為驅(qū)動球狀體（或稱為腫瘤球體）殖民的內(nèi)在因素，還扮演著激活第二階段疾病相關(guān)巨噬細(xì)胞（DAM）的關(guān)鍵角色。
這些新發(fā)現(xiàn)為探索腦轉(zhuǎn)移的早期治療策略開辟了全新的視角和途徑。同時，文中也坦誠地討論了研究的局限性，并對未來工作的潛在方向進(jìn)行了展望，旨在為相關(guān)領(lǐng)域的研究者提供寶貴的啟示和參考。
參考文獻(xiàn)
1、GAN S, MACALINAO D G, SHAHOEI S H, et al. Distinct tumor architectures and microenvironments for the initiation of breast cancer metastasis in the brain. Cancer Cell[J]. 2024;42(10):1693-1712.e24. DOI:10.1016/j.ccell.2024.08.015.
